原發(fā)性肝癌(PHc)為“癌中之王”，治療上一直未取得突破性進(jìn)展，其復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移更是目前面臨的挑戰(zhàn)。自從60年代證實甲胎蛋白(AFP)為癌胚蛋白以后，經(jīng)過近30年的臨床驗證，表明AFP為早期診斷PHC的最有價值的生化標(biāo)志。不僅如此，AFP及其mRNA還有可能用于PHC復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的監(jiān)測。AFP在肝癌生物治療中的重要意義在于其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列能指導(dǎo)治療基因在肝癌細(xì)胞中特異性表達(dá)以及基于其對肝癌生長的調(diào)節(jié)作用可望成為肝癌生物治療的理想靶點。
90年代初期，人們就開始考慮用AFP啟動子或增強(qiáng)子序列選擇性調(diào)控治療基因在肝癌細(xì)胞中表達(dá)，但之后進(jìn)展緩慢。主要原因是：第一，PHC患者中有8o％ 一90％ 伴有慢性肝病(尤其是肝炎后肝硬化)。在采用AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列調(diào)控殺傷性基因表達(dá)時，可能對AFP陽性的癌旁組織造成損傷，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。第二，已克隆的人AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列含有沉默子序列，靶組織特異性活性不高；組裝入逆轉(zhuǎn)錄病毒載體中也相當(dāng)困難；如果組裝入腺病毒之類的大容量載體中，表達(dá)水平亦受到一定限制。值得欣慰的是，晚近人們已著手對天然的AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列進(jìn)行改建 例如，可將含沉默子活性的序列刪除，并將增強(qiáng)子片段與啟動子核 tL'區(qū)域相連，構(gòu)建成新的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。電可從染色體DNA中克隆AFP增強(qiáng)子序列，并與白蛋白啟動子序列串聯(lián)成聯(lián)合轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列。相比之下，人們更傾向于將多種靶向載體的優(yōu)點集中在一起，構(gòu)建一個具有多種靶向特征的可精確調(diào)控的載體系統(tǒng)。相信隨著技術(shù)上的進(jìn)步和基因治療從實驗研究走向臨床，未來幾年在AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)控及其生物治療意義的研究方頑將會有更太的進(jìn)展。
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